THE TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCINS

Assalamu’alaykum teman-teman semua. Pada kesempatan ini. Saya akan mengajak teman-teman semua untuk berdiskusi tentang materi kita selanjutnya yaitu “The Total Synthesis of Mitomycins”

Mitomycins adalah golongan antibakteri dan anti kanker yang sangat potensial yang memiliki aktivitas luas melawan berbagai tumor. Mereka telah digunakan di klinik sejak tahun 1960an, dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah menantang beberapa generasi ahli kimia. Meskipun fitur kimia dan obat ini, senyawa ini, dalam bentuk rasemat, telah menyerah pada sintesis total hanya empat kali selama 30 tahun terakhir. Mitomycins sendiri terdiri dari beberapa macam, antara lain mitomycin A, mitomycin C dan mitomycin K. Dimana struktur ketiganya dapat dilihatpada gambar di bawah ini:

Mitomisin menimbulkan tantangan unik bagi ahli kimia sintetis. Seperti S. Danishefsky mencatat, "Kompleksitas masalah timbul dari kebutuhan untuk mengakomodasi fungsionalitas yang sangat interaktif dalam matriks yang agak kompak dan untuk mengatur perkembangan kimiawi seperti untuk mengekspos dan mempertahankan elemen struktural yang rentan saat sintesis terungkap.

Mitomycin C adalah mitomycin yang digunakan sebagai agen kemoterapi karena aktivitas antituminya. Ini diberikan secara intravena untuk mengobati kanker gastro-intestinal atas (misalnya karsinoma esofagus), kanker dubur, dan kanker payudara, serta dengan menanam kandung kemih untuk tumor kandung kemih superfisial. Ini menyebabkan toksisitas sumsum tulang yang tertunda dan oleh karena itu biasanya diberikan pada interval 6 mingguan. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang permanen. Hal ini juga dapat menyebabkan fibrosis paru dan kerusakan ginjal. Berikut beberapa turunan senyawa mitomycin :

Aziridin mengandung produk alami

Struktur dan nomenklatur mitomisin

Mitomycin B, 10, dan mitomycin D, 11, memiliki konfigurasi absolut dari karbon C9 asimetris. Menariknya, Hornemann membuktikan bahwa karbon ini dapat dengan mudah diekstraksi untuk menghasilkan 9-epi-mitomycin B, 19. Senyawa ini menunjukkan aktivitas yang lebih baik daripada yang tidak terdepresiasi. Dia mengusulkan mekanisme katalis yang berbasis dimana struktur tetrasiklik-piroid-indol 10 terbuka secara reversibel pada sambungan carbinolamine yang dijembatani untuk menghasilkan cincin beranggota delapan. Basis, dalam kasus ini DBU, kemudian secara reversibel menghilangkan posisi C9 yang diaktifkan untuk memberi Isomer yang lebih stabil. Dasar dugaan ini adalah temuan bahwa mitomisin B menghilangkan asam karbamat pada posisi C10 pada media dasar sedangkan rangkaian metoksi sudut (mitomycin C), yang tidak dapat dibuka ke keton amino, memerlukan kelompok meninggalkan yang lebih baik (seperti sulfonat ).

Sejumlah besar informasi tentang biosintesis mitomycin C telah terakumulasi sejak tahun 1970. Inti mitosane ditunjukkan berasal dari kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan fosfat karbamoil (ditunjukkan pada gambar di bawah). Kunci intermediate, AHBA, juga merupakan prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifamycin dan ansamycin. Penjelasan berikut akan berfokus pada pendekatan sintetis yang berbeda terhadap mitomycin.

Gambar Pemutusan N-C3-C9a

Danishefsky's Retrosynthesis mitomycin K

Reaksi Hetero Diels-Alder dalam perjalanan menuju mitomisin

Cycloaddition Nitroso Diels-Alder

Frank azide cycloadddition

Langkah akhir sintesis mitomycin K. APDC, DCM; BPhSCH2N3, PhH, 80 ° C; CL-selectride, THF, -78 ° C; D1,1 '- (thiocarbonyl) diimidazole, DMAP, DCM, 35 ° C; EBu3SnH, AIBN, PhH, 80 ° C

Terima kasih, semoga bermanfaat !!!!

Referensi :

Jonathan Clayden. 2009. “Mitomycins syntheses: a recent update”. Beilstein J Org Chem. 5: 33.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748694/

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycin_C